Тестостерон и лечение эректильных дисфункций

К естественным биологически активным андрогенам относятся тестостерон и его 5а-восстановленный метаболит дигидротестостерон. На уровне специфических тканей мишеней, таких как эпидидимис, семенные пузырьки, простата, кожа и т. д., основным биологически активным андрогенным компонентом является дигидротестостерон (ДГТ), тогда как в мышцах, в значительной степени лишенных 5сс-редуктазной активности, активная форма представлена тестостероном. Инактивация андрогенов происходит, главным образом, в печени, при этом происходит окисление 17-бета-гидроксильной группы в 17-кетогруппу, вследствие чего биологическая активность вещества резко падает.

В распоряжении андролога, решившего начать курс заместительной терапии препаратами тестостерона, сегодня есть довольно богатый выбор препаратов. Основными группами андрогенных лекарственных средств являются:

Эфиры тестостерона для инъекций (Сустанон-250).
Метилированные препараты тестостерона (пероральные).
Метилированные дериваты дигидротестостерона.
Эфиры тестостерона для перорального приема (Андриол Organon). Основными различиями между этими группами препаратов являются особенности их фармакокинетики, а также спектр фармакодинамической активности. Известно, что кристаллический тестостерон, принятый внутрь, обладает очень низкой биодоступностью в связи с быстрым метаболизмом при первичном прохождении через печень. Поэтому первым подходом к использованию тестостерона в качестве лекарственного препарата было парентеральное введение масляных растворов жирнокислых эфиров этого вещества (пропионта, энантата, деканоата и т. д.). По-видимому, наиболее известной и распространенной в мире комбинацией эфиров с коротким, средним и длительным периодом полувыведения является препарат Сустанон-250 (Органон, Нидерланды). Сбалансированный состав этого препарата позволяет добиться быстрого и продолжительного андроген-заместительного эффекта. Обычная схема приема этого препарата по 1 мл (1 ампула) внутримышечно 1 раз в 3 недели, а при анорхии и синдроме Клайнфельтера - 1 раз в две недели.

Заслуживает внимания применение Сустанона-250 в качестве диагностической пробы, в виде так называемого "tripple T-test". Цель этой пробы - выяснить, является ли нарушение (эректильная дисфункция) состоянием, обусловленным дефицитом тестостерона. Проведение этого теста становится особенно актуальным в клиниках, не имеющих возможности определять концентрацию свободного (биологически активного) тестостерона. Порядок выполнения "tripple T-test" заключается в 3 инъекциях Сустанона-250 с интервалом в 2 недели с регистрацией изменений непосредственно и через 1.5 мес после последней инъекции. При положительной динамике на фоне лечения Сус-таноном-250 и возврату к исходному состоянию после его отмены (через 1.5 мес) тест расценивают как положительный, а нарушение (эректильную дисфункцию) - тестостерон-обусловленным состоянием. Средство выбора в данной ситуации - андрогенный препарат с молекулой натурального тестостерона (Сустанон-250 для инъекций или Андриол в капсулах)

Исторически предпринимались попытки получить андрогенный препарат, эффективный при приеме внутрь. Введение алкильной группы в положение 17Р (метилтестостерон, флуоксиместерон, оксандролон) способствовало повышению биологической доступности андрогена при приеме перорально, поскольку алкильная группа препятствует окислению 17Р-гидроксигруппы. Однако при этом данные вещества становились гепатотоксичными. Они регулярно вызывали холестаз, печеночную пурпуру и, в некоторых случаях, опухоли печени. По этой причине большинство веществ, содержащих в 17-м положении алкильную группу, были изъяты из продажи в странах Западной Европы.

К метилированным дериватам дигидротестостерона относится местеролон (1а-метил-17Р-гидрокси-андростан-3-ОН), назначаемый перорально. Он обладает слабой андрогенной активностью. Кроме того, являясь дериватом дигидротестостерона, он не обладает полным спектром андрогенной активности натуральной молекулы тестостерона. В низких концентрациях местеролон не подавляет секрецию ЛГ. Однако в терапевтических дозах местеролон вызывает снижение уровня эндогенного тестостерона.

Новым и оригинальным подходом к решению проблемы эффективной и относительно безопасной пероральной андроген-заместительной терапии является применение молекул эфира натурального тестостерона с очень высокой липофильностью - тестостерона ундеканоата (Андриола, Нидерланды). Высокая липофильность тестостерона ундеканоата и лимфотропность растворителя, содержащегося в капсуле (олеиновой кислоты) приводит к всасыванию лекарственного вещества в лимфатическую систему. В лимфатической системе происходит быстрый гидролиз молекулы на тестостерон и ундекановую кислоту. Тестостерон с током лимфы попадает в грудной проток, далее в системный кровоток через верхнюю полую вену. Таким образом, количество лекарственного вещества, достаточное для создания терапевтических концентраций в крови, минует первичное прохождение через печень, что делает Андриол эффективным препа-том для перорального приема.

Следует отметить, что к настоящему времени Андриол - единственный препарат с естественной молекулой тестостерона, эффективный при приеме внутрь. Наличие естественной молекулы тестостерона придает ему высокую безопасность и полный спектр андрогенной активности. Он лишен ряда недостатков, присущим алкилированным синтетическим производным (метилтестостерона), прежде всего - гепатотоксичности и гепатоканцерогенности. Кроме того, из-за уникальности фармакокинетики Андриол в терапевтических дозах не угнетает эндокринную функцию яичек и сперматогенез.

Одной из причин временного или стойкого гипогонадного состояния является нарушение транспорта тестостерона и его доставки к органам-мишеням вследствие высокого уровня стероид-связывающего глобулина. Повышение последнего наблюдается при ряде заболеваний, сопровождающихся изменением альбумин-глобулинового коэффициента (болезнях печени, почек, крови, дыхательной системы), приеме некоторых лекарственных веществ из группы антибиотиков (в том числе применяющихся при лечении простатита), транквилизаторов. В этой связи коррекция уровня свободного тестостерона является важным патогенетическим мероприятием, позволяющим корригировать гипогонадное состояние. Препараты выбора для этого - эфиры натуральной молекулы тестостерона (Андриол и Сустанон-250).

Доказано, что при применении эфиров натуральной молекулы тестостерона (Сустанон-250 и Андриол) концентрация фракции свободного тестостерона повышается не только за счет поступления в организм дополнительного количества этого андрогена. Эти два препарата обладают свойством уменьшать синтез тестостерон-связывающего глобулина, что также способствует повышению свободного тестостерона в крови пациентов. Следует еще раз отметить такой важный факт, отмеченный многими исследователями, что длительное применение терапевтических доз Андриола не ведет к угнетению выработки гонадотропных гормонов по механизму отрицательной обратной связи, а значит, не приводит к ятрогенному угнетению функции яичек.

Эффективность терапии препаратами тестостерона (Андриолом, Сустаноном-250) при импотенции, обусловленной гипогонадизмом, показана во многих работах, в том числе выполненых по строгому дизайну рандомизированного, двойного слепого плацебоконтролируемого исследования. При этом отмечено существенное улучшение всех составляющих полового акта: либидо, эрекции, эякуляции, а также чувства удовлетворенности. При сравнении пероральных андрогенов в слепом рандомизированном исследовании также показано существенное преимущество тестостерона ундеканоата (Андриола) по сравнению с местеролоном.

Между тем вопрос о применении препаратов тестостерона при нормогонад-ном состоянии оставался достаточно спорным. Нам кажутся интересными данные, полученные В. Ruedi and G. Magrini у мужчин с эректильной дисфункцией с нормальным уровнем тестостерона в крови в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В основной группе применяли Андриол (тестостерона ундекоанат) по 160 мг в день, то есть четыре капсулы по 40 мг (80 мг во время завтрака, 40 мг во время обеда и 40 мг во время ужина). У пациентов, принимавших этот препарат, эффективность лечения была в два раза выше, чем при назначении плацебо. Положительный эффект был достигнут у 83 и 43%, соответственно. Следует отметить, что в упомянутых выше исследованиях среди гипогонадных мужчин различия между основной группой (Андриол, Сустанон-250) и плацебо были существенно выше. Интересно, что среди пациентов, не ответивших на терапию Андриолом и плацебо, было большое количество случаев низкого пенильно-брахиального индекса (ПБИ), что говорит о возможной васкулогенной этиологии эрекционной дисфункции. Таким образом, в ряде случаев андрогенная терапия эрекционной дисфункции (не васкулогенной этиологии) даже при нормальном уровне тестостерона является довольно эффективной. Возможным объяснением этого, на первый взгляд, парадоксального вывода может быть сложность диагностики относительного гипогонадизма. При абсолютном гипогонадизме достаточно зарегистрировать низкий уровень сывороточного тестостерона, в то время как для диагностики так называемого временного относительного гипогонадизма у нас пока нет надежных диагностических критериев. В этой связи, для окончательного исключения гипогонадных состояний у пациентов, страдающих эректильной дисфункцией, некоторые андрологи рекомендуют пробный курс заместительной терапии препаратами с высоким уровнем эффективности и безопасности (например, Андриол, Сустанон-250) (так называемая "терапия пуска" по О. Л. Тиктинскому и соавт., 1996).

Существует целый ряд аргументов в пользу использования гормональной замещающей терапии, в особенности, у мужчин старше 50 лет. Последняя сопровождается положительными изменениями в костном метаболизме, содержании липидов в крови и различных гематологических и биохимических параметров. Ранние исследования показали, что использование тестостерона приводит к усилению эритропоэза и снижению избыточной массы тела у пожилых пациентов. Последние данные, полученные Tenover, подтвердили эти находки. Они дают основание считать, что у пациентов, получающих андрогенные препараты, существенно снижены в плазме крови уровни атерогенного холестерина липопротеинов низкой плотности. Эти результаты были подтверждены Priedl et al, Marin et al. и Barret-Connor. Исследования, проведенные Phillips et al. по влиянию половых гормонов на частоту инфарктов миокарда, показали, что существует взаимосвязь между частотой атеросклеротического поражения коронарных сосудов и уровнем тестостерона в крови, а также уровнем последнего в крови и другими факторами риска развития инфаркта миокарда. Сделан вывод, что гипотестостеронемия может являться фактором риска развития коронарного атеросклероза. Таким образом, современные данные не подтверждают, что использование андрогенных препаратов негативно сказывается на липопротеидном профиле пациентов. Эти данные укладываются в концепцию мужского климакса, частью симптомокомплекса которого может являться и импотенция.

Самые, пожалуй, часто высказываемые опасения по поводу андроген-заместительной терапии касаются эффектов, оказываемых ею на предстательную железу. Однако специальные исследования, посвященные безопасности применения препаратов с натуральной молекулой тестостерона (Андриол), свидетельствуют об отсутствии влияния этого препарата на частоту доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы. Между тем абсолютным противопоказанием к назначению препаратов тестостерона являются рак предстательной железы и рак молочной железы. В этой связи перед их назначением необходимо исключить карциному простаты с помощью общепринятых методов обследования, например, уровня PSA (маркера опухоли предстательной железы). Все эти соображения, однако, не позволяют полностью исключить возможного вредного влияния препаратов андрогенов других групп (например, метилированных производных тестостерона) на простату.

Серьезным возможным побочным эффектом приема андрогенов является гепатотоксичность. Многочисленные исследования в этом направлении показали, что риск холестатического гепатита и гепатокарциномы повышается при использовании пероральных 17b-замещенных препаратов (метилтестостерон, флуоксиместерон, оксандролон) и отсутствует при введении терапевтических доз эфиров с молекулой натурального тестостерона, инъекционных - например, Сустанона-250 иперорального - тестостерона ундеканоата (Андриол, компания Органон).

По рекомендации Согласительной Конференции по Импотенции, при лечении пациентов следует использовать эфиры молекулы натурального тестостерона. Эта точка зрения связана с сообщениями о токсичности алкилированных андрогенов (например, метилтестостерона) и большей частоты побочных эффектов, встречающихся с использованием последних. Отмечается, что перо-ральный препарат тестостерона Андриол лишен этих побочных эффектов и может быть достойной альтернативой инъекционным препаратам тестостерона. При высокой эффективности он лишен недостатков инъеционных средств - необходимости периодических внутримышечных инъекций (каждые 2-3 недели) и угнетения эндокринной функции яичек и сперматогенеза.

Если после 3-месячного курса лечения андрогенами не наблюдается явного положительного эффекта, следует искать другую причину импотенции и провести дополнительное тщательное обследование пациента.

Г. Kpoтoвcкий

Вся информация в разделе: Урология, заболевания мочеполовой системы